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Holly Marie Combs est née le 3 décembre 1973 à San Diego, fruit d'une mère, Lauralei, qui l'a élevée seule après que son père biologique les ait abandonnées. Elles déménagent à New York, où Lauralei chante dans des clubs pour subvenir à leurs besoins. Inspirée par sa mère, Holly Marie souhaite intégrer la « Profesional Children's School » à l'âge de 7 ans et commence à apparaître dans des publicités dès ses 10 ans, avant de faire ses débuts au cinéma quelques années plus tard.

Sa carrière prend un tournant décisif lorsqu'Aaron Spelling lui propose le rôle de Piper dans la série « Charmed ». Holly Marie accepte ce défi, et la série devient rapidement un classique apprécié par le public au fil des années.