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Marcia Cross, passionnée par le métier d'actrice depuis son enfance, a découvert sa vocation lors d'une représentation scolaire. À 18 ans, elle rejoint les célèbres cours d'art dramatique Julliard. Sa première apparition télévisée remonte à 1984 dans la série "The Edge of the Night", mais c'est grâce à son rôle de docteur Kimberly Shaw dans le feuilleton "Melrose Place" entre 1992 et 1997 qu'elle se fait réellement connaître. Initialement prévu pour un seul épisode, ce personnage est devenu récurrent en raison de l'impact de sa performance sur les producteurs.

Après "Melrose Place", Marcia Cross a fait des apparitions dans plusieurs séries telles que "Seinfeld", "Cheers" et "Ally McBeal". Elle a également participé à divers films comme "Living in Fear" et "Bad Influence". Son retour marquant à la télévision s'est produit avec le rôle de Bree Van De Kamp dans la série à succès "Desperate Housewives", lancée en octobre 2004, qui lui a valu une nomination aux Golden Globes pour sa performance remarquable.