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Mary Steenburgen, diplômée du Neighborhood Theatre de New York, crée une troupe théâtrale nommée les Cracked Tokens, qui connaît un certain succès au Manhattan Theatre Club. Elle attire rapidement l'attention de Jack Nicholson, qui lui offre son premier rôle au cinéma en 1978 dans En route vers le Sud. Cette performance lui vaut une nomination aux Golden Globe Awards. Par la suite, elle joue aux côtés de Malcolm McDowell dans C'était demain et remporte l'Oscar de la meilleure actrice en 1980 pour son rôle dans Melvin and Howard, un film sur Howard Hughes. Dans les années 80, elle incarne souvent des personnages féminins discrets dans des films tels que Ragtime et Retour vers le futur III tout en se distinguant également dans des comédies familiales.

Au cours des années 90, Steenburgen apparaît dans plusieurs productions notables comme Gilbert Grape et Philadelphia. Après avoir principalement travaillé à la télévision durant cette période, elle fait son retour au cinéma en 2001 avec Une maison sur l'océan, un drame familial mettant en vedette Kevin Kline. Son parcours témoigne d'une carrière riche et variée à travers différents genres cinématographiques.