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Andie McDowell commence sa carrière en tant que mannequin, se faisant connaître grâce à plusieurs campagnes publicitaires pour une marque renommée. Son premier rôle marquant se trouve dans le film "Greystoke, la légende de Tarzan", où elle partage l'affiche avec Christophe Lambert. Sa popularité explose véritablement avec le film "Sexe, mensonges et vidéo" réalisé par Steven Soderbergh en 1989.

Par la suite, elle se distingue dans diverses comédies telles que "Green Card" aux côtés de Gérard Depardieu, "Hudson Hawk" avec Bruce Willis, ainsi que dans des classiques comme "Un Jour sans fin" et "Quatre mariages et un enterrement". En 2000, elle explore un nouveau registre en jouant dans le drame "Harrison’s Flower", suivi de sa participation au film "Ginostra" réalisé par Manuel Pradal.