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Depuis son enfance, elle se consacre à l'apprentissage de la danse, du chant et du théâtre, débutant par des rôles mineurs sur scène. Son talent lui vaut un prix pour l'une de ses performances. En 1994, elle décroche le personnage de Dana dans la série "NYPD Blues" et apparaît également dans d'autres productions télévisées, y compris la célèbre série "Seinfeld".

En 1998, elle fait ses débuts au cinéma avec le film "Celebrity", réalisé par Woody Allen. Cette même année, elle devient l'héroïne de la série à succès "Will & Grace", qui remporte de nombreux prix, tels que le People's Choice Award en 1999 et l'Emmy Award en 2001. Grâce à cette reconnaissance, Debra Messing obtient son premier rôle majeur au cinéma dans "Hollywood Ending", aux côtés de Woody Allen.