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Elle a un grand frère, Douglas, qui s’est engagé dans l’armée de l’air. Pour info : il a eu, en 2002, de nombreux démêlés avec la justice. Leighton a également un petit frère, atteint d’une tumeur au cerveau. Cette expérience a d’ailleurs profondément bouleversé Leighton, qui a vu sa vie transformer par cette douloureuse nouvelle. A 11 ans : elle emménage à New-York pour débuter une carrière de comédienne. Sa mère part avec elle pour devenir son manager. De fil en aiguille, elle va jouer les modèles pour Ralph Lauren etc…
Très vite, elle enchaîne les rôles sur le petit écran. Ainsi, elle jouera dans 24, Tarzan et Jane, Veronica Mars, 7 à la maison, Surface, Entourage, Dr House, Preuves à l’appui… En 2007 : elle décroche le rôle de Blair Waldorf dans la série à succès américaine Gossip girl. Le pitch : c’est la vie de la jeunesse dorée des élèves de deux écoles privées new-yorkaises, vue à travers les yeux ironiques d'une mystérieuse "bloggeuse", Gossip Girl.
