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Après avoir obtenu son diplôme en arts dramatiques, Marg Helgenberger débute sa carrière dans le soap opera Ryan's Hope, où elle apparaît de manière récurrente entre 1982 et 1985. Elle se distingue ensuite par son rôle de prostituée durant la guerre du Vietnam dans la série China Beach, qui lui vaut un Emmy en 1990. Son passage au cinéma commence avec le film fantastique Pour toujours, réalisé par Steven Spielberg en 1989. Par la suite, elle partage l'affiche avec Will Smith et Martin Lawrence dans Bad Boys (1995) et retrouve La Mutante dans sa suite en 1998. Son interprétation dans Erin Brockovich, seule contre tous (2000), attire également l'attention de Julia Roberts.

Marg Helgenberger a également marqué le petit écran avec des rôles dans des séries telles que Matlock (1987), Les Contes de la Crypte (1991) et Urgences (1996), où elle est convoitée par le personnage joué par George Clooney. Cependant, c'est en 2001 qu'elle atteint une reconnaissance majeure grâce à son rôle principal dans Les Experts sur CBS, où elle incarne Catherine Willows, une experte en analyses criminelles collaborant étroitement avec Gil Grissom.