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Lizzy Caplan, originaire de Los Angeles et issue d'une famille juive, a suivi sa scolarité à l'Alexander Hamilton High School avant de se tourner vers la dramaturgie après avoir abandonné ses études de piano à l'Academy of Music. Elle a participé à des productions théâtrales telles que "Beaucoup de bruit pour rien" et "Vous ne l'emporterez pas avec vous", obtenant son diplôme en 2000.

Sa carrière d'actrice a débuté en 1999 avec un rôle dans la série "Freaks and Geeks". Elle a ensuite multiplié les apparitions dans diverses séries et films, notamment "Cloverfield" et "127 heures", où elle incarne la sœur d'un randonneur. En 2007, elle est reconnue comme l'une des actrices prometteuses par le Daily Variety et continue d'évoluer dans le milieu du divertissement, apparaissant également dans des productions comme "True Blood" et "Party Down".