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Sarah Chalke a commencé sa carrière artistique dès l'âge de 8 ans, se produisant sur scène. À 16 ans, elle devient reporter pour une émission canadienne pour adolescents nommée kidZone. En 1992, elle joue dans le téléfilm City Boy, puis en 1993, elle obtient un rôle marquant dans la série Roseanne en incarnant Becky. Après avoir terminé ses études secondaires en 1995, elle apparaît dans divers films avant de se faire connaître davantage en 2001 grâce à son interprétation d'Elliott Reid dans la série Scrubs.

En plus de sa carrière d'actrice, Sarah Chalke maîtrise couramment le français et l'allemand, ce qui est mis en avant dans plusieurs épisodes de Scrubs. Son parcours témoigne d'une évolution constante depuis ses débuts jusqu'à devenir une figure reconnue du petit écran.